近日，浦京集团胡庆华教授团队在权威期刊European Heart Journal在线发表了最新研究成果：Macrophage P2Y6 receptor deletion attenuates atherosclerosis by limiting foam cell formation through phospholipase Cβ/store-operated calcium entry/calreticulin/scavenger receptor A pathways。研究首次发现嘌呤受体P2Y6R调控巨噬细胞泡沫化进而参与动脉粥样硬化发生发展的作用和分子机制，筛选并确证维生素B1的辅酶形式焦磷酸硫胺素（TPP）具有优异的P2Y6R抑制活性，超生理剂量的TPP可有效改善小鼠动脉粥样硬化，为动脉粥样硬化的治疗和预防提供了新策略。药学院博士生李叶红、博士后周梦泽、苏州大学药学院李环球副教授为本论文的共同第一作者，浦京集团胡庆华教授为本文的独立通讯作者，350vip浦京集团为第一通讯单位。
本项研究揭示了动脉粥样硬化中的新病机。研究人员基于临床样本、动脉粥样硬化动物模型发现P2Y6R在动脉粥样硬化病程中高表达，通过单细胞测序数据分析发现高表达的P2Y6R主要定位于巨噬细胞中。进一步构建了巨噬细胞特异性P2Y6R敲除小鼠，12周高脂饮食喂养后发现：与对照组小鼠相比，巨噬细胞P2Y6R敲除的小鼠中主动脉斑块明显减少。通过转录组学测序、pull down实验、蛋白组学等实验方法揭示了P2Y6R参与动脉粥样硬化的深层机制，P2Y6R通过激活PLCβ/SOCE/CALR介导的钙离子信号，引起清道夫受体SR-A表达的上调，从而加速脂质摄取导致巨噬细胞泡沫化。
研究人员以P2Y6R为靶点，从老药新用数据库中筛选具有P2Y6R抑制活性和巨噬细胞泡沫化抑制作用的药物，发现维生素B1的辅酶TPP具有优异的抑制活性（IC50 = 3.426 nM）。细胞水平明确了TPP减少脂质摄取，抑制巨噬细胞泡沫化的作用。动物水平研究明确了大剂量TPP可减少动脉粥样硬化小鼠主动脉斑块的产生。利用P2Y6R敲除小鼠，证实TPP依赖P2Y6R发挥抗动脉粥样硬化的作用，为动脉粥样硬化患者的治疗和动脉粥样硬化性心血管疾病高危患者的预防提供了新策略（见下图）。
以上工作获得国家自然科学基金（NSFC81872867）和江苏省自然科学基金（BK20211223）的资助。
全文链接：https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad796
P2Y6R调控巨噬细胞泡沫化参与动脉粥样硬化的示意图
（供稿单位：药学院，生命科学与技术学院，撰写人：刘华，审稿人：黄欣、郑诗翌）