近日，药学院杨鹏教授、肖易倍教授与北京协和医学院邓洪斌教授合作，在药物化学领域顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF：8.039）发表封面文章：Novel small-molecule PD-L1 inhibitor induces PD-L1 internalization and optimizes the immune microenvironment。药学院博士后孙程亮、博士生程瑶及协和北京协和医学院博士生殷明晓为本论文的共同第一作者，杨鹏教授、肖易倍教授和邓洪斌教授为本文的共同通讯作者。350vip浦京集团为本文第一通讯单位。
PD-L1蛋白在肿瘤细胞表面广泛分布，表达上调的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合将抑制T细胞的增殖与激活，肿瘤细胞将实现“免疫逃逸”。本研究报道了一类邻苯二甲酰亚胺类化合物，并进行了系统的构效关系研究。优选化合物S4-1蛋白水平IC50值为6.1 nM，显著抑制PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用。药效学评估过程中，S4-1通过降低PD-1/PD-L1相互作用，在细胞和动物水平恢复T细胞的活化，增强免疫细胞的抗肿瘤活性。
示意图：S4-1阻断PD-1/PD-L1相互作用，诱导PD-L1蛋白内吞降解
研究数据显示，S4-1可以诱导PD-L1内化到细胞质中，在内质网中富集，这可能导致随后的内质网相关降解，进一步降低PD-1/PD-L1相互作用。在结肠直肠癌模型中，S4-1抑瘤作用强，抑制率达到88.8%，25 mg/kg治疗组中部分模型鼠的肿瘤被完全清除。免疫微环境结果显示，S4-1诱导巨噬细胞的M1表型极化，预示其可能通过T细胞之外的其他免疫途径，增加抗肿瘤疗效。毒理及药代动力学研究验证S4-1安全性良好和代谢稳定。该化合物目前已获得专利授权（CN 112979532 B），为肿瘤治疗提供了全新候选药物分子。
该研究工作获得国家自然科学基金面上项目（82073701、31900687和81973366）、江苏省自然科学基金（BK2019040713）、天然药物活性组分与药效国家重点实验室自主课题（SKLNMZZ202209）和学校双一流新药研发专项（CPU2022PZQ07）的资助。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01801
（供稿单位：药学院，撰写人：刘华，审稿人：黄欣、郑诗翌）