近日，国际著名化学类期刊Angewandte Chemie International Edition（IF:16.823）以HotPaper的形式在线发表了浦京集团药学院徐进宜/徐盛涛团队题为“Discovery of Norbornene as a Novel Hydrophobic Tag Applied inProtein Degradation”的最新科研成果。药学院药物化学系徐盛涛副教授、徐进宜教授、姚鸿副教授为本文共同通讯作者，2020级博士研究生谢绍文为该论文第一作者，350vip浦京集团为该论文唯一通讯单位。
自2001年首次报道蛋白水解-靶向嵌合体（PROTACs）分子以来，靶向蛋白降解（TPD）技术已成为一种针对难治性致病蛋白的有效策略。随着PROTACs代表分子ARV-110和ARV-471临床数据的披露，更激发了学术界及产业界对TPD技术的兴趣和热度。与PROTACs技术相比，目前人们对疏水标签（Hydrophobic Tag, HyT）技术的机理研究以及临床应用相对较少。虽然已有一些不同结构类型的疏水标签被报道，但大多数疏水标签的理化性质或药代性质不佳。此外，低生物利用度导致目标蛋白降解不完全，这些都成为疏水标签分子开发和临床应用面临的主要挑战。
课题组在前期研究的基础上（J. Med. Chem. 2021, 64, 13, 9120–9140），为克服靶向间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）的PROTAC降解剂Q2因分子量较大导致生物利用度过低等成药性问题，以ALK抑制剂Alectinib的母核苯并咔唑为骨架，通过与各类结构新颖的疏水标签相连接，设计并合成了一系列新型的疏水标签降解剂。并进一步通过对ALK亲和性、抗细胞增殖活性以及降解能力的实验考察，筛选发现了降冰片烯是一种优良的疏水标签片段，可用于蛋白降解分子的研究。通过继续对连接链长以及结构中双键等进行系统构效关系探索研究，最终确定疏水标签Hyt-9为优选分子，从而开展了进一步的降解实验考察和作用机制研究。最后，课题组继续将降冰片烯应用于ALK靶点的另外两种抑制剂Ceritinib和Brigatinib的研究，同样发现蛋白降解剂Hyt-11 和Hyt-12可以靶向降解ALK蛋白。此外，研究还发现该疏水标签还可应用于难治性靶标EZH2，论文中基于EZH2抑制剂Tazemetostat设计的疏水标签分子Hyt-13在降解EZH2靶蛋白的同时，也显著提升了抗肿瘤细胞增殖活性。以上研究结果提供了一种新型的成药性优良的疏水标签，进一步拓宽了蛋白降解技术的应用范畴。
上述工作得到了国家自然科学基金（No. 82173672）、江苏省研究生科研与实践创新计划项目（KYCX22_0814）和350vip浦京集团双一流建设项目（CPUQNJC22）等经费的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202217246
新型疏水标签的作用原理及其应用示意图
（供稿单位：药学院，撰写人：刘华，审稿人：黄欣）