大多数疾病都与蛋白的表达或活性异常有关，有选择性地消除致病蛋白，将有利于铲除致病隐患。
目前，绝大部分药物是蛋白质抑制剂，它们通过与致病蛋白特异性地结合，来抑制其活性取得治疗效果。但目前适合结合抑制剂的致病蛋白数量有限，不到潜在致病蛋白总数的20%，80%的蛋白为不可成药靶点。
靶向蛋白降解技术便是一项特异性地识别靶蛋白，利用细胞内固有的蛋白质降解途径直接降解靶蛋白的新技术，这相当于在细胞内找到致病的靶子，并将它们“根除”。
靶向蛋白降解技术的研究应用为药物研发提供了新的研究方向，也得到投资界越来越多的关注。
5月13日，位于江苏的医诺康生物医药有限公司宣布完成近亿元天使轮融资，本轮融资资金将主要用于两个靶向蛋白降解平台的扩展与应用，推进多项肿瘤和肿瘤免疫药物管线研发。
靶向蛋白质降解技术究竟是什么，将为人类健康带来福音，又面临哪些挑战和机遇？
什么是靶向蛋白降解药物？
诺奖研究奠定理论基础，“定位”目标蛋白将其降解
蛋白质是构成包括人类在内的一切生物的基础，它们在生物体内不断地产生，又不断地死亡。
20世纪七八十年代，以色列科学家阿龙·西查诺瓦、阿弗拉姆·赫尔什科和美国科学家伊尔温·罗斯经过多年研究，发现了泛素介导的蛋白质降解，即泛素通过给蛋白质“贴标签”，帮助人体将那些被贴上标记的蛋白质进行“废物处理”， 使它们自行破裂、自动消亡，他们因此获得2004年的诺贝尔奖。
泛素是一种多肽，由76个氨基酸构成，它能与蛋白质形成牢固的共价键，蛋白质一旦被它标记上，就会被送到细胞内的“垃圾处理厂”——蛋白酶体进行降解。
“靶向蛋白降解（TPD）药物，就是借用细胞本身的泛素-蛋白酶体系统，有选择性地将致病蛋白清除掉。”医诺康创始人解维林博士向科技日报记者解释。
TPD的概念最早于1999年提出，2001年，学者们提出了更为具体的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）概念，合成了第一个靶向蛋白降解的嵌合分子。2013年，PAOTAC领域的第一家上市公司Arvinas诞生。
350vip浦京集团李志裕教授告诉科技日报记者：“PROTAC像一个‘媒人’，将靶向蛋白募集到 E3泛素连接酶进行泛素化标记，并使靶向蛋白被蛋白酶体识别、降解的新型药物分子。”
目前，TPD领域还发展出了分子胶、降解标签、溶酶体靶向嵌合体、自噬小体绑定化合物等技术，大大拓展了可降解的底物范围。
“TPD药物基于细胞内蛋白降解途径来进行蛋白降解，有望使许多已知的不可成药靶点成为可成药靶点，并有望克服耐药性问题。”解维林说。
靶向蛋白降解药物有哪些潜力？
在治疗癌症、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等领域展现前景
近几年，TPD药物开发领域发展迅猛。
李志裕介绍，2019年，由Arvinas公司开发用于治疗前列腺癌的ARV-110成为第一个进入临床试验的PROTAC，其后3年间又有超过10个PROTAC及分子胶也开始临床试验，绝大部分的适应症集中在肿瘤领域。2021年12月，Arvinas披露了ARV-471治疗晚期乳腺癌的Ⅰ期临床数据，ARV-471具有良好的安全性。Kymera公司目前正在开展PROTAC用于治疗类风湿性关节炎、过敏性皮炎的Ⅰ期临床。
相比PROTAC，分子胶的进展更快，目前已有分子胶的药物上市，如用于骨髓瘤治疗的来那度胺和泊马度胺。
在国内，百济神州、海思科已分别有肿瘤类药物进入临床I期试验。
据不完全统计，截至2022年5月5日，中国在研的蛋白降解药物共有43款，包括10款临床阶段药物和33款临床前阶段药物。它们的主要适应症为癌症，也涉及阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、雄激素性脱发等其他疾病。
“虽然TPD的研究目前主要集中在抗肿瘤药物的研发，但其潜在的应用领域将会非常广泛，这是由于泛素-蛋白酶体系统（UPS）控制了多种蛋白的降解，从而可调控各种不同类型细胞的功能；同时，药物学家已经发现并成功应用了‘劫持’细胞内UPS的蛋白降解技术，即分子胶和PROTAC，这为之后TPD药物的开发带来极大的便利。”解维林说。
在他看来，分子胶和PROTAC的优势在于，它们有利于减少药物由于脱靶造成的副作用，也可以克服抑制剂药物由于靶蛋白表达增高和变异引起的抗药性，还可以清除靶蛋白，消除其生物活性而增加药效。
李志裕认为，与传统疗法相比，TPD药物极大地扩展了可成药蛋白靶点的范围。此外，相较于传统小分子抑制剂只能阻断靶蛋白的部分功能，TPD药物降解靶蛋白后可消除其所有功能。
“还有，蛋白靶向降解剂在蛋白被降解后，可以被释放出来，继续靶向其他蛋白，从而迅速降低靶向蛋白的水平。这种将药效学和药代动力学分离开的潜力，意味着短暂的降解剂作用可能导致对信号通路的长久影响。”李志裕说。
靶向蛋白降解药物还面临哪些挑战？
缩小分子量、丰富“工具箱”、提高生物利用度
虽说三位诺奖得主的研究成果奠定了靶点蛋白降解的理论基础，但TPD新药的研发直到近年才有了实质性进展，其中的技术挑战不言而喻。
“这些挑战来自生物学和药物化学领域，例如如何设计、筛选、找到具有良好成药性的分子。”解维林解释。
分子量大，被专家们认为是研发降解剂PROTAC首要的难题。“根据‘类药五规则’，小分子药物的分子量要在500道尔顿以下，但PROTAC分子量大都在700以上，分子量大会导致化合物透膜率低。在筛选PROTAC分子时，化合物是否可以进入细胞也是关键指标之一。大部分靶蛋白都是处于细胞内的，只有PROTAC分子足够小，能穿过细胞膜，才会提高降解活性。”李志裕说，脂溶性也影响着PROTAC的生物利用度，如果一个分子能尽可能多地穿透细胞膜，药物的利用度才会高，但PROTAC分子又大多渗透性不高，要想让药物发挥活性，就得给予高剂量，这便又要解决潜在的毒副作用，以及药效不佳等难题。
“对于分子胶降解剂来说，目前研发的新药还大多限于CRBN，它是E3泛素连接酶的组成分子，是免疫调节剂的直接作用靶点。但即便是通过CRBN路径进行降解的蛋白质，许多蛋白的功能还不清楚，针对致病靶点的大多数分子胶还很难设计。”解维林表示。
专家们表示，E3连接酶的种类约600个，为防止CRBN出现耐药性，还需要研发更多可应用的，而且在人体广泛分布的E3连接酶，丰富蛋白质降解剂的“工具箱”。
值得欣喜的是，随着研究的深入，Dialectic Therapeutics公司的BCL-xL降解剂DT2216已将VHL作为E3连接酶，目前处于I期临床试验阶段。此外，MDM2、RNF14、β-TRCP 、clAP 、RNF、DCAF16等E3连接酶也在研发中。
“目前绝大部分降解的蛋白是细胞内的，又该如何有效降解膜蛋白，这方面的研究还很少。”解维林说。
当靶向蛋白降解药物的研发热潮呼啸而来时，对药物的验证标准和指南也亟须建立。李志裕指出，很多蛋白质具有生理功能，去除整个蛋白质也可能带来毒性，并且可能难以预测，其次，较大化合物的合成很复杂，减慢了开发速度并增加了成本，这需要优化合成步骤。
“不过，不可否认的是，TPD已经催生出前所未有新药研发机会，鉴于其拥有比现有的抑制剂更好的疗效和更广阔的应用范围，有望从根本上解决很多过去难以治疗的疾病，如各种肿瘤以及神经退行性疾病，许多业内人士认为，其未来的市场潜力将高达数万亿美元。”对于未来，解维林充满信心。
来源：2022年05月24日 科技日报
通讯员：姜晨 记者：金凤