近日，国际权威期刊Hepatology（IF：17.425）在线发表了350vip浦京集团基础医学与临床药学学院杨勇教授团队的最新研究成果“Hepatic IRF8 expression suppresses hepatocellular carcinoma progression and enhances the response to anti-PD-1 therapy”。杨勇教授和南京中医药大学王卓为本文通讯作者，课题组成员吴红茜、李岩、史广江和杜施嘉为本文的共同第一作者，350vip浦京集团为本文第一通讯单位。
肝细胞癌 （HCC）约占所有原发性肝癌的90%，是最致命的人类恶性肿瘤之一。大多数HCC患者在诊断时已为晚期，5年总体生存率仅为14% -18%，其治疗已成为临床亟待解决的重要难题。通过PD-1免疫疗法可重新激活T 细胞介导的抗肿瘤免疫效应，在某些类型的肿瘤治疗中极具临床应用前景。但临床试验表明，HCC患者对抗PD-1治疗的持久反应率仍然相对较低（15%-20%）。目前，有证据表明干扰素（IFN）信号通路可增强抗PD-1疗法的治疗效果，但其机制尚不清楚。因此，了解IFN信号通路上游调控的机制有望揭示HCC免疫治疗的新靶点。
干扰素调节因子家族包含9个成员（IRF1-9），是调节IFN信号通路的关键转录因子。通过癌症基因组图谱（TCGA）数据库和Kaplan-Meier生存分析，探索IRF家族成员在HCC患者中的表达及其与患者生存预后的关系，评估其在临床HCC组织中的表达模式及其临床意义，经研究发现，仅IRF8在HCC中表达下调，且与HCC患者的不良预后密切相关。基因富集分析确定了IFN-gama和PD-1信号通路在IRF8低表达HCC患者中被显著抑制。进一步研究发现，肝脏IRF8通过调节CCL20分泌抑制肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境的不良浸润，重塑肝脏肿瘤微环境。即通过先天性免疫和适应性免疫之间的对话，从而增强HCC的抗肿瘤免疫效应。此外，腺相关病毒8介导的肝脏IRF8基因治疗可在多种小鼠模型中抑制HCC恶化，并显著增强抗PD-1阻断治疗的疗效。
综上所述，该研究揭示了IRF8在HCC发病机制和抗肿瘤免疫反应中的关键作用，并阐明肝脏IRF8可作为HCC患者的重要预后生物标志物以及在基于免疫检查点的HCC治疗中的重要应用价值。
该研究工作得到国家自然科学基金、中央高校基本业务和“双一流”建设项目等资助。
HCC中IRF8表达降低与预后不良显著相关。
文章链接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32316
（供稿单位：基础医学与临床药学学院，撰写人：何聿娴，审稿人：吴旻玥）